Nació en Londres, Inglaterra, alrededor del año 1640. Hijo único de un pastor anglicano, su madre murió. Fue criado en un tiempo de persecución religiosa contra los católicos y personas de otros credos. Su padre lideró numerosas revueltas en contra de las brujas, los licántropos y los vampiros, colocándolo al frente de los grupos de búsqueda. Carlisle sí logra localizar un aquelarre auténtico de vampiros que vivían ocultos en las cloacas de la ciudad. Uno de ellos lo ataca, dejándolo herido. Sabiendo cómo iba a reaccionar su padre, se escondió en un sótano enterrado entre patatas podridas mientras duró la transformación. Cuando supo que se había convertido en vampiro, intentó suicidarse tirándose desde altos riscos y ahogándose en el océano pero no funcionó.
Carlisle se negaba a beber sangre humana y decidió exhiliarse para no poder hacer daño a nadie. Una vez, delante de la cueva en la que se ocultaba, pasó una manada de venados y los atacó sin siquiera pensarlo. La «sed» lo llevó a alimentarse de los venados y así descubrir que se podía vivir de otra manera además de la sangre humana. Se marchó a Francia a nado y continuó por Europa y sus universidades. Estudió música, ciencias y medicina y consiguió convertirse en doctor. Carlisle estaba estudiando en Italia cuando conoció a los Vulturis. Tras unas décadas se separaron, ya que ellos trataban de convencerlo de que se alimentara de sangre humana, mientras que él trataba de convencerles de que se alimentaran con la sangre de animales. Marchó al Nuevo Mundo, donde trabajaba por las noches en el hospital de Chicago. Convirtió a Edward en vampiro en 1918 al ser un moribundo por gripe española.
Se casó con Esme a quien él mismo convirtió en vampiro. Más tarde, encontró a Rosalie Hale, y también la convierte, con deseos de que sea la compañera de Edward. Ella, más tarde, le pide a Carlisle que convierta a Emmett, a quien había encontrado al borde de la muerte, mientras cazaba. Unos cuantos años después, Alice y Jasper se unen a su familia, formando una de las familias de vampiros más grandes del mundo.
